מאת: ד"ר סמארה איהאב, אונקולוג בכיר במרכז הרפואי לין וזבולון בקופת חולים כללית.
הטיפול בסרטן המעי הגס הגרורתי (mCRC) עובר בשנים האחרונות מהפכה של ממש, עם מעבר מגישה טיפולית אחידה למודל מתקדם ומדויק, המבוסס על מאפיינים ביולוגיים וגנומיים של הגידול. את המגמה הזו היה ניתן לראות בצורה חדה בכנס ESMO GI 2025 שנערך בברצלונה, ובמיוחד בסימפוזיום מרכזי וחשוב שהתקיים בחסות חברת MERCK.
אנטי EGFR כקו ראשון בסרטן מעי גס גרורתי RAS WT - חיזוק העוגן ועדויות חדשות
פרופסור סבסטיאן שטינצינג מברלין הציג נתונים אשר ביססו את הבחירה באנטי EGFR כקו ראשון בחולי RAS Wild-Type עם גידול שמקורו במעי גס שמאלי.
במחקר (1) FIRE 3 נרשמה הישרדות כוללת של 28.7 חודשים עם Cetuximab לעומת 25.0 עם Bevacizumab.
במחקר (2) CALGB 80405 נצפה OS של 36 חודשים לעומת 31.4 חודשים בגידולים בצד השמאלי.
אנליזה מאוחדת של מחקרי FIRE 3 PEAK PARADIGM ו־80405 (1,2,3,4) הראתה HR של 0.77 לטובת אנטי EGFR עם ORR גבוה כמעט פי שניים.
במחקר (5) DEEPER נמצא כי השילוב של Cetuximab עם FOLFOXIRI הביא ל-PFS של 14.8 חודשים לעומת 11.9 חודשים בקבוצת Bevacizumab בנוסף לתגובה יותר טובה.
הנתונים תומכים בבירור בהעדפת טיפול אנטי EGFR כאשר התנאים הביולוגיים מאפשרים זאת.
פריצת דרך ב-BRAF V600E - תוצאות מחקר BREAKWATER
פרופ' קלרה מונטאגוט מברצלונה הציגה את תוצאות מחקר (6) BREAKWATER פאזה שלישית, שנועד לבחון את השילוב של Encorafenib + Cetuximab + FOLFOX בקו ראשון במטופלים עם BRAF V600E. המחקר כלל למעשה 3 זרועות: FOLFOX+EC,יEC בלבד ללא כימותרפיה וזרוע ביקורת – טיפול לבחירת הרופא המטפל – דאבלט\טריפלט כימותרפי עם\בלי BEVACIZUMAB.
השילוב הביולוגי הדגים PFS של 12.8 חודשים לעומת 7 חודשים בלבד בזרוע הביקורת והישרדות כוללת של 30 חודשים מול 15 חודשים. שיעור התגובה (ORR) הגיע ל־65% כאשר 71% מהמטופלים שמרו על תגובה מעבר ל־6 חודשים. הטיפול התקבל היטב, ללא הפסקות משמעותיות או תופעות חריגות מהמצופה. בהמשך יהיו לנו גם נתונים בשילוב עם FOLFIRI במקום FOLFOX עם נתונים ראשוניים טובים.
מדובר בפרוטוקול שמגדיר מחדש את הסטנדרט עבור חולים עם BRAF V600E.
חסימה כפולה בחולי MSI-H משנה סטנדרט
במושב שעסק בטיפול אימונותרפי, הציגה פרופ' אריקה מרטינלי את תוצאות מחקר פאזה שלישית CheckMate 8HW (7) בחולי MSI-H. השוואה בין Nivolumab + Ipilimumab לבין Nivolumab לבד או כימותרפיה הדגימה יתרון ברור לשילוב עם ORR שעמד על 71% עם השילוב לעומת 58% עם מונותרפיה עם PFS שעדיין לא הושג בקבוצת הטיפול המשולב, לעומת 39.3 חודשים עם Nivolumab בלבד. פרופיל הרעילות היה סביר ולא נצפתה החמרה בתופעות.
חסימה כפולה של PD1 וCTLA4 הופכת היום כהמלצה מועדפת בטיפול קו ראשון לחולי MSH-H.
KRAS G12C - מיעד לא נגיש לטיפול אפקטיבי מוכח
בהרצאתה על תת־סוגי מוטציית RAS, הציגה פרופ' מרטינלי גם את ממצאי מחקר (8) CodeBreaK 300 שבו נבחן השילוב של Sotorasib + Panitumumab במטופלי סרטן מעי גס עם KRAS G12C שקיבלו טיפולים קודמים למחלתם הגרורתית. PFS עמד על 5.6 חודשים לעומת 2.2 בלבד בזרוע הביקורת (HR 0.49), עם ORR של 26%.
KRAS G12C הופך מיעד בלתי נגיש לאופציה טיפולית מוכחת עם תגובה קלינית משמעותי ונמצא כעת במחקר גם כקו ראשון למחלה גרורתית.
תחילת התעוררות בגידולים חסרי תגובה חיסונית MSS
בפאנל שעסק בגידולים עמידים לאימונותרפיה, הוצגו תוצאות פאזה 2 (9) על השילוב Botensilimabי(Anti CTLA4) עם (Anti PD1) Balstilimab
בקרב חולי MSS שלא הגיבו בעבר לאימונותרפיה, הודגם ORR של 19% ו-DCR של 55%. תוצאה המצביעה על פוטנציאל טיפולי אשר יש לבחון במחקרים נוספים.
סיכום
כנס ESMO GI 2025 מדגיש את השינוי בגישת הטיפול בסרטן המעי הגס הגרורתי, ממודל אחיד המבוסס על קווים טיפוליים קבועים לגישה ביולוגית-פרסונלית המבוססת על פרופיל הגידול של כל מטופל. יותר ויותר, בחירת הטיפול מוכוונת על ידי הבנת מנגנוני הדרייבר של הגידול, ולא רק לפי מיקום המחלה או קו הטיפול.
בחולי MSI-H טיפול אימונותרפי הוא טיפול הבחירה בקו ראשון. ממצאי המחקר CheckMate 8HW הציגו יתרון מובהק לשילוב של Nivolumab עם Ipilimumab לעומת מונותרפיה או כימותרפיה, עם תגובות ממושכות ועמוקות יותר. חסימה כפולה היא הסטנדרט החדש עבור חולים אלו, בעיקר כאשר נדרש אפקט מהיר או בעומס מחלה משמעותי. השימוש במונותרפיה
מבוססת PD1 ישמר עבור חלק מהמטופלים, אך הגישה המשולבת צפויה להוביל את הקו הראשון.
באוכלוסיית MSS, שלא נהנתה בעבר מתועלת אימונותרפית, הוצגו בכנס שילובים חיסוניים חדשים שעשויים להציע אפקטיביות גם במקרים אלה. אף שהנתונים עדיין ראשוניים, יש בהם כדי לרמז על אפשרות לשבור את הסבילות האימונית של גידולים אלו, ולשלבם בעתיד באסטרטגיות מבוססות חסמים חיסוניים.
חולים עם מוטציית BRAF V600E ממשיכים לקבל התייחסות כקבוצה עם צרכים ייחודיים. הגישה המומלצת כיום, היא שילוב של טיפול ביולוגי עם כימותרפיה כבר מהקו הראשון. שילוב של Encorafenib עם Cetuximab ו-FOLFOX מדגים תוצאות משופרות ומציע מענה יעיל ומבוסס לחולים שבעבר נחשבו לפרוגנוסטיים קשים.
במקרה של KRAS G12C, שהיה במשך שנים יעד "לא ניתן לתקיפה", מוצגות כעת גישות ביולוגיות חדשניות שמאפשרות טיפול ישיר במוטציה. השילוב של מעכב KRAS סלקטיבי יחד עם חסימת EGFR מוביל כיום לשיפור קליני, ומספק אופק טיפולי חדש לאוכלוסייה שהייתה עד כה ללא מענה ממוקד.
בשורה התחתונה, הכנס חיזק את התחושה שהאונקולוגיה של מערכת העיכול נכנסת לעידן חדש. לא עוד הסתמכות על סדר טיפולים קבוע מראש, אלא קבלת החלטות מבוססת ביולוגיה, מנגנון מולקולרי ותכונות אישיות של החולה. השלב הבא הוא הטמעה קלינית חכמה של הידע, באופן שישפיע לטובה על כל מטופל ומטופלת.
References:
(1) FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial - Volume 15, Issue 10 p1065-1075September 2014
(2) CALGB/SWOG 80405: Phase III trial of irinotecan/5-FU/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-FU/leucovorin (mFOLFOX6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with KRAS wild-type (wt) untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (MCRC).
Journal of Clinical Oncology Volume 32, Number 18_suppl June 20, 2014
(3) Final analysis of the randomised PEAK trial: overall survival and tumour responses during first-line treatment with mFOLFOX6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Colorectal Dis 2017 Aug;32(8):1179-1190.
(4) Panitumumab vs Bevacizumab Added to Standard First-line Chemotherapy and Overall Survival Among Patients With RAS Wild-type, Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer
JAMA | Vol. 329, No. 15
(5) Modified FOLFOXIRI plus cetuximab versus bevacizumab in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: a randomized phase II DEEPER trial. Published: 25 November 2024 Nature Communications volume 15, Article #: 10217
(6) Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med 2025;392:2425-2437 VOL. 392 NO. 2 Published May 30, 2025
(7) Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability–High Metastatic Colorectal Cancer. Published November 27, 2024 N Engl J Med 2024;391:2014-2026 VOL. 391 NO. 21
(8) Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer. Journal of Clinical Oncology Volume 43, Number 19
(9) Botensilimab plus balstilimab in relapsed/refractory microsatellite stable metastatic colorectal cancer: a phase 1 trial
Nature Medicine volume 30, pages2558–2567 (2024)
הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה
תגובות אחרונות